Post, autofagia i mTOR – cz. 2 - Daria Łukowska

Autofagia, czyli proces czyszczenia komórek, aktywuje się w odpowiedzi na niektóre rodzaje stresu metabolicznego, w tym niedobór składników odżywczych, niedobór czynników wzrostowych i niedotlenienie. Każda komórka może rołożyć części wewnątrzkomórkowe i użyć ich do zbudowania nowych białek lub pozyskania energii niezbędnej do przetrwania – można określić to w pewnym sensie komórkowym recyklingiem. To wyjaśnia, dlaczego mTOR i autofagia są widoczne w każdym organizmie od drożdży do ludzi. Badania nad mutacjami różnych zwierząt (jak drożdże, śluzowce, rośliny czy myszy) pokazują, że delecje genów związanych z autofagią (ATG) u zwierząt są w dużej mierze związane z brakiem możliwości przeżycia. Oznacza to, że większość życia na Ziemi nie może przetrwać bez autofagii.

Insulina i aminokwasy (poprzez mTOR) są głównymi regulatorami ATG. Są to również dwa z naszych najbardziej podstawowych czujników składników odżywczych. Kiedy jemy węglowodany, insulina idzie w górę. Kiedy jemy białko, zarówno insulina, jak i mTOR idą w górę. Kiedy receptory składników odżywczych wyczuwają substancje odżywcze, nasz organizm dostaje sygnał do wzrostu (anabolizm). Dlatego receptory składników odżywczych wyłączają autofagię, która jest przede wszystkim procesem katabolicznym (niszczącym) w przeciwieństwie do procesu anabolicznego (budowania). Jednakże proces autofagii  w niewielkim stopniu zachodzi przez cały czas, działając jako komrókowa „gospodyni domowa”.

Główne zadania procesu autofagii dotyczą:

  • usuwania wadliwych białek i organelli
  • zapobieganiu nieprawidłowej akumulacji agregatów białkowych
  • usuwania patogenów wewnątrzkomórkowych

Te mechanizmy są powiązane z licznymi chorobami, które wiążemy z wiekiem starszym, jak  miażdżyca, nowotowry, choroby Alzherimera, choroby neurdegeneracyjne (jak Parkinson). Podstawowe porządki w komórce – dzięki autofagii – zapewniają kontrolę jakości białek w naszym organizmie. Wiemy, że myszy pozbawione ATG (genów związanych z autofagią) gromadzą nadmiar białek w komórkach.  Dotyczy to zarówno zbyt dużej ilości białek w komórkach, jak i brak możliwości rozkładu już uszkodzonych białek. Możemy to porównać do gromadzenia zbyt dużej ilości starych i zniszczonych rzeczy w mieszkaniu. Możemy sobie wyobrazić, co stanie się, gdy będziemy wciąż magazynować, bez ich pozbywania się na bieżąco.

Istnieje także pokrewny proces – zwany mitofagią –  w celu selektywnej degradacji nieprawidłowych organelli (w tym przypadku mitochondriów).

W przypadku nowotworów przyjmuje się, że autofagia może hamować inicjację guza. Ponieważ autofagia blokuje wzrost i zwiększa rozpad białek, ma to sens. Komórki nowotworowe często mają znacznie niższe poziomy podstawowej autofagii niż normalne komórki. Wiele najlepiej zbadanych onkogenów i genów supresorowych nowotworów jest ściśle związanych z autofagią. Na przykład dobrze znany gen supresorowy PTEN blokuje PI3K / Akt, aktywując w ten sposób autofagię. Mutacje do PTEN, występujące bardzo często w przypadku nowotworów – prowadzą do obniżenia poziomu autofagii i zwiększonego ryzyka zachorowania na raka. Jednak wygląda na to, że jest to mieczem obosiecznym. Wraz ze wzrostem nowotworu autofagia może pomóc w jego przetrwaniu, tak jak pomaga wszystkim komórkom przetrwać w stresującym środowisku.

W momencie niskiej dostępności składników odżywczych proces autofagii powoduje rozkładanie białek na aminokwasy, które komórka może wykorzystać do produkcji energii. Nowotwór, który może rosnąć tak szybko, że wyprzedza wzrostem rozwój swojego własnego ukrwienia, może zatem być wspomagany przez zwiększoną autofagię, ponieważ dostarczyłaby on potrzebnej energii, niezbędnej także do przetrwania w stresującym środowisku.

Innym obszarem, któremu warto się przyjrzeć są choroby neurodegeneracyjne, jak choroba Alzheimera, Parkinsona czy pląsawica Huntingtona. Wszystkie z tych chorób manifestują się inaczej: choroba Alzheimera utratą pamięci i innymi zmianami poznawczymi, choroba Parkinsona utratą dobrowolnego ruchu i drżeniem spoczynkowym, a pląsawica Huntingtona mimowolnymi ruchami – wszystkie jednak mają jedno patologiczne podobieństwo.

Powyższe choroby charakteryzują się nadmiernym gromadzeniem się białek wewnątrz neuronów, co prowadzi do dysfunkcji i ostatecznie chorób. Zatem uszkodzenie szlaków degradacji białka może odgrywać bardzo ważną rolę w zapobieganiu tym chorobom. Jednak dokładna rola autofagii w tych chorobach nie została jeszcze zdefiniowana. Oczywiście należy podkreślić, że coraz więcej badań wskazuje również na dysfunkcję mitochondrialną, jako kluczową ścieżkę rozwoju chorób neurodegeneracyjnych.

Badania na ludziach są trudne ze względu na wiele przecinających się szlaków metabolicznych. Najbardziej klarowne dowody pochodzą zwykle z badań obejmujących leki, którymi można wpłynąć na zmianę w pojedynczym szlaku metabolicznym. Inhibitory mTOR (rapamycyna, ewerolimus) aktywują autofagię poprzez blokowanie mTOR [o czym dokładniej pisałam tutaj KLIK]. Należy pamiętać, że mTOR jest czujnikiem odżywczym, głównie dla aminokwasów. Jeśli zostaje spożytebiałko, aktywowany zostaje mTOR, a szlaki wzrostowe mogą być kontynuowane. Jeśli składniki odżywcze nie są spożywane, aktywność mTOR spada, a autofagia wzrasta. Rapamycyna blokuje mTOR, oszukując ciał, że nie ma składników odżywczych, co powoduje zwiększenie aktywnościautofagii.

 

Leki te stosuje się głównie w celu ich hamowania immunologicznego w medycynie transplantacyjnej. Co ciekawe, większość supresantów immunologicznych zwiększa ryzyko powstania nowotworów, podczas gdy rapamycyna nie. W niektórych rzadkich nowotworach inhibitory mTOR wykazały działanie przeciwnowotworowe.

Metformina, lek szeroko stosowany w cukrzycy typu 2, również aktywuje autofagię, ale niezupełnie poprzez wpływ na mTOR. Zwiększa AMPK, kinazę, która jest sygnalizatorem stanu energetycznego komórki. Jeśli poziom AMPK jest wysoki, komórka wie, że ma niewystarczającej energii i zwiększa autofagię. AMPK wyczuwa stosunek ADP / ATP, w ten sposób znając poziomy energii komórkowej – coś w rodzaju wskaźnika paliwa, ale w odwrotnej kolejności. Wysoki AMPK oznacza stan niskiej energii komórkowej. Wysokie poziomy AMPK bezpośrednio i pośrednio aktywują autofagię, ale także biogenezę mitochondriów.

Mitofagia to selektywny nacisk autofagii na degradację wadliwych lub dysfunkcyjnych mitochondriów. Mitochondria są to części komórki, które produkują energię, tzw. elektrownie komórkowe. Jeśli nie działają one prawidłowo, wówczas zostają usunięte w procesie mitofagii. Rregulatory tego procesu obejmują gen supresorowy PTEN. Należy pamiętać, że w tym samym czasie, gdy mitofagia jest zwiększona, jednocześnie stymulowane do wzrostu są nowe mitochondria. Np. AMPK aktywuje zarówno mitofagię, jak i nowy wzrost mitochondriów – zasadniczo zastępując stare mitochondria nowymi – w procesie odnowy. To jest fantastyczne – w gruncie rzeczy dochodzi do znacznej renowacji basenu mitochondrialnego. Zniszcz stare, niezdrowe mitochondria i pobudzaj ciało do budowania nowych. Jest to jeden z powodów, dla których metformina jest powszechnie promowana jako związek przeciwstarzeniowy – nie tyle ze względu na poziom cukru we krwi, ale ze względu na jej wpływ na AMPK i autofagię.

Zauważ, że mTOR jest najbardziej centralnym czujnikiem składników odżywczych wpływającym na autofagię. mTOR integruje sygnały od insuliny, składników odżywczych (aminokwasów / białka z diety) oraz wskaźnika poziomu paliwa w komórce, czyli AMPK (cała energia, w tym tłuszcze) – by określić, czy komórka powinna się dzielić i rosnąć, czy stać się nieaktywna. Nadmiar składników odżywczych – nie tylko węglowodanów, ale wszystkich składników odżywczych, może stymulować system mTOR, a tym samym wyłączyć autofagię, wprowadzając ciało w tryb wzrostu. To zachęca do wzrostu komórek, a to nie zawsze jest dobre u dorosłych.

Szlaki te mają kluczowe znaczenie dla życia na Ziemi, ponieważ są łącznikiem między stanem odżywczym a wzrostem. W przypadku organizmów jednokomórkowych, jeśli nie byłoby wystarczającej ilości składników odżywczych, po prostu weszłyby w stan uśpienia, jak np. pleśń, która rośnie tylko wtedy, gdy jest wystarczająco dużo składników odżywczych i wody.

W organizmie wielokomórkowym synchronizacja dostępności składników odżywczych i sygnalizacji wzrostu staje się o wiele trudniejsza. Zobaczmy zwierzę, takie jak człowiek. Zostaliśmy stworzeni, aby żyćprzez kilka dni lub tygodni bez jedzenia – utrzymując energię zgromadzoną w naszym ciele. Jednakże, gdy brakuje jedzenia, nie chcemy szybko rosnąć, dlatego potrzebujemy czujników składników odżywczych, które sąbezpośrednio połączone ze szlakami wzrostowymi. Główne trzy to:

  1. mTOR – wrażliwy na białko dietetyczne
  2. AMPK – „odwrócony wskaźnik poziomu paliwa” w komórce
  3. Insulina – wrażliwa na białka i węglowodany

Kiedy te czujniki składników odżywczych wykryją niską dostępność składników odżywczych, wysyłają sygnał dokomórkek, aby przestały rosnąć i zaczęły rozkładać niepotrzebne części – to jest właśnie samooczyszczający mechanizm, czyli autofagia.  W momencie wystąpienia tzw. „chorób przerostowych”, możemy zmniejszyć sygnalizację wzrostową poprzez aktywację tych czujników składników odżywczych. Ta lista chorób obejmuje m.in. otyłość, cukrzycętypu 2, chorobę Alzheimera, nowotwory, miażdżycętętnic (ataki serca i udary), zespółpolicystycznych jajników, wielotorbielowatość nerek czy stłuszczenie wątroby. Wszystkie te choroby są prawdopodobnie podatne na interwencję dietetyczną, a nie dokładanie coraz to więcej więcej leków.

CDN.

* * * 

Żródło obrazków oraz inspiracja tekstu na postawie artykułu dr Jasona Funga: https://idmprogram.com/autophagy-in-human-disease-mtor-autophagy-2/