Post, autofagia i mTOR - cz. 1 - Daria Łukowska

W historii ludzkości posty pomagały w utrzymaniu dobrego zdrowia i były jedną z tradycyjnych praktyk uzdrawiania. Korzenie starożytnej tradycji uzdrawiania dotyczyły prawdopodobnie zjawiska autofagii, które dopiero od stosunkowo niedawna zostało poznane od strony naukowej. Autofagia jest jedną z najbardziej zachowanych ewolucyjnie ścieżek, o których wiadomo, że istnieją, i które można zaobserwować w prawie wszystkich organizmach wielokomórkowych i wielu organizmach jednokomórkowych. Autofagia dotyczy reakcji organizmu na brak pożywienia (post), który stymuluje szlak degradacji wewnątrzkomórkowych komponentów.

Poprzez trawienie własnych części komórka robi dwie rzeczy. Po pierwsze, pozbywa się niepotrzebnych białek, które mogą być uszkodzone lub w inny sposób wadliwe. Po drugie, przetwarza te odzyskane częściowo aminokwasy w nowe składniki komórkowe. Jednym z błędnych wyobrażeń dotyczących normalnego obrotu białek („protein turnover”) jest to, że te rozłożone białka są w jakiś sposób wypłukane z organizmu, nawet jeśli jest się całkowicie niedożywionym. Prowadzi to do ogromnych obaw, że okresy postu (fasting) prowadzi do „spalenia” mięśni. Wynikało by z tego, że jeśli nie spożywasz co chwila jedzenia, będziesz się kurczył i umrzesz. Twoje ciało gromadzi energię pokarmową w postaci tłuszczu, ale jak tylko nie jesz, z pewnością spalasz właśnie mięśnie. Na pewno?

A tak naprawdę, to nasze ciała nie są takie głupie . Gdy te stare białka zostaną zdegradowane do aminokwasów składowych, nasze ciała decydują, czy te białka są wypłukiwane do nerek jako produkty odpadowe, czy zatrzymywane w celu wytworzenia nowych białek. Białka składają się z cegiełek zwanych aminokwasami. To jest jak Lego. Możesz rozbić swoją starą, dziwnie ukształtowaną płaszczyznę Lego i zbudować nowszą, lepszą z tych samych klocków. Dotyczy to również naszych ciał. Możemy rozbić stare białka na aminokwasy składowe i wykorzystać je do odbudowy nowocześniejszego białka funkcjonalnego.

Yoshinori Ohsumi, laureat nagrody Nobla w 2016 r. za badania nad autofagią, zatytułował swoją pracę „Autofagia – wewnątrzkomórkowy system recyklingu”, a nie „Autofagia – jak ludzkie ciało spłukuje rozpaczliwie potrzebne białko w toalecie, ponieważ Matka Natura jest naprawdę, naprawdę głupia”. Jeśli potrzebujesz białka, twoje ciało odzyska zepsute aminokwasy, aby wytworzyć nowe białko.

Oczywiście, jeśli twoje ciało ma więcej białka niż to konieczne, to z pewnością może wydalić nadmiar aminokwasów lub przekształcić go w energię. Podczas gdy większość ludzi uważa, że ​​wzrost jest zawsze dobry, prawdą jest, że u dorosłych wzrost jest często zły. Nowotwór to zbyt duży wzrost. Choroba Alzheimera to nagromadzenie w mózgu zbyt dużej ilości białka odpadkowego (splątków neurofibrylarnych). Zawały serca i udary są spowodowane rozrostem fibroblastów i komórek mięśni gładkich warstwy środkowej tętnicy. Wszystkie te zmiany dotyczą nadmiernego nagromadzenia się wielu „elementów”, jak np. gładkich komórek mięśniowych, tkanek łącznych czy innych zniszczonych fragmentów. Choroby wielotorbielowate dotyczące np. nerek czy jajników – to zbyt duży wzrost. Otyłość również pasuje do tej bajki.

Niektóre rodzaje stresu komórkowego, w tym pozbawienie substancji odżywczych, agregacja białek czy infekcje – aktywują autofagię, aby przeciwdziałać tym problemom i utrzymywać komórkę w dobrym stanie. Proces ten początkowo uważano za nieselektywny, ale później okazało się, że jest zdolny do selektywnego celowania uszkodzonych organelli (wewnątrzkomórkowych składników) i inwazji patogenów. Proces ten został opisany u ssaków, ale także u owadów i drożdży, gdzie wiele prac dr. Ohsumiego dotyczyły odkrycia genów związanych z autofagią (ATG). Potwierdził, że ta droga oczyszczania i recyklingu była zachowana przez większość życia na Ziemi, od organizmów jednokomórkowych po ludzi.

Autofagia występuje na niskim poziomie podstawowym w praktycznie wszystkich komórkach, będąc niezwykle ważnym procesem w obrocie białek i organelli. Jednakże może być wzmocniona, jeśli to konieczne, aby wytworzyć składniki odżywcze i energię. Oznacza to, że białka mogą być spalane w celu uzyskania energii w procesie glukoneogenezy, jeśli to konieczne. Stan odżywienia, hormony, temperatura, stres oksydacyjny, infekcja i agregaty białkowe mogą wpływać na autofagię na różne sposoby.

Głównym regulatorem autofagii jest ssaczy cel rapamycyny (kinaza mTOR). Kiedy aktywowany zostaje mTOR – wyłącza autofagię. mTOR jest niezwykle wrażliwy na aminokwasy pochodzące z diety (białka).

Drugim głównym regulatorem jest kinaza aktywowana 5’AMP (AMPK). Jest to „czujnik” wewnątrzkomórkowej energii, znanej jako trójfosforan adenozyny lub ATP. Kiedy komórka ma dużo energii zgromadzonej, ma dużo ATP, która jest swego rodzaju walutą energetyczną. Jeśli masz dużo dolarów, jesteś bogaty. Jeśli masz dużo ATP, twoja komórka ma dużo energii do działania.

AMPK wykrywa stosunek AMP / ATP, a gdy ten stosunek jest wysoki (niskie poziomy energii komórkowej), AMPK jest aktywowany. Niska energia komórkowa = wysoki AMPK, więc jest to rodzaj odwróconego wskaźnika zużycia energii w komórce. Kiedy AMPK jest wysoki (niskie paliwo), to zamyka syntezę kwasów tłuszczowych i aktywuje autofagię. To ma sens. Jeśli twoje komórki nie mają energii, nie będą chciały magazynować energii (tłuszczu), ale zamiast tego będą chciały aktywować autofagię – pozbycie się nadmiaru białka i ewentualne spalenie go dla energii.

Po aktywacji autofagii (zmniejszenie mTOR lub zwiększenie AMPK), zostaje aktywowanych 20 lub więcej genów (ATG), w celu przeprowadzenia procesu „czyszczenia” – geny te kodują białka, które są odpowiedzialne właśnie za ten proces. Ponieważ mTOR jest silnym inhibitorem autofagii (mTOR działa jak hamowanie autofagii), blokowanie mTOR zwiększa autofagię (tjak zdejmowanie stopy z hamulców). Można to zrobić stosując lek Rapamycyna (Sirolimus)  – hamujący aktywność mTOR – używany początkowo jako środki blokujący odporność po transplantacji. Lek ten został odkryty w 1972 roku, wyizolowany z bakterii Streptomyces Hygroscopicus z Wyspy Wielkanocnej, znanej również jako Rapa Nui (stąd nazwa Rapamycyna). Został odkryty jako antygrzybiczy, ale ostatecznie okazało się, że ma właściwości immunosupresyjne, więc znalazł zastosowanie w tranplantologii właśnie.

Jak się okazuje, większość leków immunosupresyjnych może zwiększać ryzyko zachorowania na raka. Układ odpornościowy krąży wokół jak ochroniarze, dzień po dniu szukając błędnych komórek rakowych i zabijając je. Nie bez przyczyny nazywamy te komórki Natural Killer (naturalni zabójcy ;)). Jeśli Ci ochroniarze zostaną wybici poprzez silne leki immunosupresyjne, nowotwór może rozprzestrzeniać się z łatwością.

 

Okazuje się, że nie dzieje się to w przypadku Rapamycyny. Okazało się, że ten lek zmniejszał ryzyko zachorowania na nowotowór. Mechanizm jego działania, do czasu jego szerokiego wprowadzenia w latach 90., był w dużej mierze nieznany. Ostatecznie, stosując modele drożdżowe, zidentyfikowano kinazę TOR, a wkrótce odkryto ludzki odpowiednik – stąd nazwa mTOR (ssaczy cel rapamycyny).

mTOR znajduje się w praktycznie wszystkich organizmach wielokomórkowych, a nawet w wielu organizmach jednokomórkowych, takich jak drożdże (u których wykonuje się wiele badań nad autofagią). Białko to jest tak ważne dla przeżycia, że ​​żaden żywy organizm nie funkcjonuje bez niego. Jaka jest jego funkcja? Mówiąc prosto – jest czujnikiem składników odżywczych.

Jednym z najważniejszych zadań dla przetrwania jest powiązanie składników odżywczych dostępnych w środowisku i wzrostu komórki lub organizmu. Oznacza to, że jeśli nie ma jedzenia, komórki powinny przestać rosnąć i przejść w stan uśpienia (jak drożdże). Jeśli ssaki wyczuwają brak jedzenia, zatrzymują nadmierny wzrost komórek i zaczynają rozkładać niektóre białka. Jeśli tak się nie stanie – organizm nie przetrwa.

mTOR integruje sygnały między pożywieniem (dostępność składników odżywczych) a wzrostem komórek. Jeśli pożywienie jest dostępne, wtedy wrastają. Jeśli jedzenie nie jest dostępne, przestają wrastać. Jest to niezwykle ważna kwestia, które leży u podstaw całego spektrum chorób o „zbyt dużym wzroście”, o których mówiliśmy wcześniej.

Wiedza ta daje możliwości terapeutyczne, zwłaszcza w kontekście prewencji chorób dotyczących „zbyt dużego wzrostu” (jak nowotwory, miażdżyca, otyłość, policystyczne jajniki i inne). OCZYWIŚCIE, że należy brać pod uwagę inne czynniki, jakie mogą występować u danej osoby w przypadku konkretnego przebiegu choroby. OCZYWIŚCIE, że nie można wszystkiego oceniać zero-jedynkowo i wychwalać pod niebiosa tylko jednego z mechanizmów, jaki zachodzi w organizmie. Ale uważam, że powyższa kwestia jest na tyle ważna, że nie możemy jej ignorować. Stąd istotna jest rola postów czy diety imitującej post (FMD, Fasting Mimicking Diet). A że oba powyższe dotyczą stanu ketozy w organizmie – to wszystko ładnie łączy się w układankę o potencjalnie terapeutycznym działaniu na organizm.

Cdn.

* * *

Tekst został opracowany na podstawie artykułu dr. Jasona Funga: https://idmprogram.com/fasting-and-autophagy-mtor-autophagy-1/